מחקר חושף איך פועל "הכולסטרול הרע"

כיצד מתהווה כולסטרול רע בגופנו? מה גורם לכולסטרול? מדוע כולסטרול מזיק? מה הקשר בין התהוות כולסטרול לתורשה? מה מוגדר כעודף כולסטרול? ממצאים מחקריים חדשים מראים איך פועל הכולסטרול הרע בגופנו מסוג LDL. הממצאים עשויים לסלול את הדרך לטיפולים מותאמים אישית יותר למחלות לב וכלי דם.

מדענים ביצעו פריצת דרך משמעותית בהבנת האופן שבו כולסטרול "רע", המכונה כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL-C), מצטבר בגוף. החוקרים הצליחו להראות לראשונה כיצד חלבון המבנה העיקרי של LDL נקשר לקולטן שלו – תהליך שמתחיל בסילוק LDL מהדם – ומה קורה כאשר תהליך זה נפגע. LDL-C (ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה) הינו סוג של כולסטרול המכונה לעתים קרובות "כולסטרול רע" מכיוון שרמות גבוהות שלו יכולות להצטבר בדפנות העורקים, ליצור פלאק ולגרום לטרשת עורקים.

מה גורם לכולסטרול רע LDL?

הממצאים, שפורסמו בכתב העת Nature, מבארים כיצד LDL תורם למחלות לב, גורם המוות המוביל בעולם, ועשויים לפתוח את הדלת להתאמה אישית של טיפולים להורדת LDL, כמו סטטינים, כדי להפוך אותם ליעילים עוד יותר.

ממצאי מחקרים קודמים רבים העלו כי כולסטרול LDL, המכונה גם "הכולסטרול הרע", מתהווה בתהליך מורכב בגוף. הכולסטרול עצמו הוא חומר שומני חיוני המיוצר בכבד וגם נספג מהמזון שאנו אוכלים. הוא עובר בדם על ידי חלבונים הנקראים ליפופרוטאינים. LDL הוא אחד מסוגי הליפופרוטאינים, והוא נושא את הכולסטרול מהכבד אל תאי הגוף. כאשר יש יותר מדי LDL בדם, הוא עלול להצטבר בדפנות העורקים וליצור פלאק, תהליך הנקרא טרשת עורקים.

ככלל מחקרים העלו כי הגורמים העיקריים לעלייה ברמות LDL כוללים תזונה לא בריאה עשירה בשומן רווי ושומן טראנס, חוסר פעילות גופנית, השמנה, עישון וגנטיקה. שומן רווי ושומן טראנס, המצויים במזונות מטוגנים, מעובדים ובשר שמן, מעודדים את ייצור ה-LDL בכבד ומפחיתים את סילוקו מהדם. חוסר פעילות גופנית גורם להאטה בחילוף החומרים, מה שמקשה על הגוף לסלק את ה-LDL. השמנה, במיוחד השמנה בטנית, קשורה לרמות גבוהות של LDL ולרמות נמוכות של HDL, "הכולסטרול הטוב".

עישון פוגע בכלי הדם ומקשה על סילוק ה-LDL מהדם. גנטיקה יכולה לשחק תפקיד משמעותי ברמות הכולסטרול, כאשר חלק מהאנשים נוטים לרמות גבוהות של LDL עקב גורמים תורשתיים. בנוסף, קיימים גורמים נוספים אשר משפיעים על רמות הכולסטרול כמו צריכת אלכוהול מופרזת, סטרס, מחלות מסוימות כמו סוכרת ותת פעילות של בלוטת התריס, וכן נטילת תרופות מסוימות.

עוד נציין שרמות גבוהות של LDL מגבירות את הסיכון למחלות לב וכלי דם, כולל התקפי לב ושבץ מוחי. לכן, שמירה על אורח חיים בריא, הכולל תזונה מאוזנת, פעילות גופנית סדירה ואי-עישון, חיונית למניעת הצטברות LDL ולשמירה על בריאות הלב.

המחקר החדש חושף איך מוטציות מונעות סילוק LDL מהדם

לדברי החוקרים במחקר חדש זה שהתפרסם בכתב העת היוקרתי NATURE כאמור, כולסטרול LDL שהינו אחד הגורמים העיקריים למחלות לב וכלי דם צריך להיות מאופיין ומזוהה. עד כה, מדענים לא הצליחו להמחישהיטב את מבנה ה-LDL, ובמיוחד מה קורה כאשר הוא נקשר לקולטן שלו, חלבון המכונה LDLR. LDLR (קולטן ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה) הוא חלבון על פני תאים הקושר LDL, ומאפשר לתאים לספוג את הכולסטרול, ובכך להסיר אותו מהדם. לדברי החוקרים בדרך כלל, כאשר LDL נקשר ל-LDLR, מתחיל תהליך סילוק LDL מהדם. אך מוטציות גנטיות יכולות למנוע את פעולה זו, ולגרום ל-LDL להצטבר בדם ולהתיישב בעורקים כפלאק, מה שעלול להוביל לטרשת עורקים, מה שמנבא מחלות לב. טרשת עורקים הינה כאמור מחלה בה פלאק מצטבר בתוך העורקים, מצמצם אותם ועלול להוביל להתקפי לב ושבץ מוחי.

במחקר החדש, החוקרים הצליחו להשתמש בטכנולוגיה מתקדמת כדי לקבל תצוגה של המתרחש בשלב קריטי בתהליך זה ולראות את LDL באור חדש. בעזרת הדמיה יחודית מתקדמת הנקראת מיקרוסקופיית אלקטרונים קריוגנית, החוקרים הצליחו לראות את מלוא חלבון המבנה של LDL כאשר הוא נקשר ל-LDLR. מיקרוסקופיית אלקטרונים קריוגנית מהווה טכניקת הדמיה מתקדמת המאפשרת למדענים לדמיין מבנים ביולוגיים ברזולוציה גבוהה מאוד על ידי הקפאתם במהירות וצילומם באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים. לאחר מכן, באמצעות תוכנת חיזוי חלבונים המונעת על ידי בינה מלאכותית, הם הצליחו לדמות את המבנה ולזהות את המוטציות הגנטיות הידועות שגורמות לעלייה ב-LDL.

במחקרם הבחינו המדענים כי רבות מהמוטציות שמופו למיקום שבו LDL ו-LDLR התחברו, היו קשורות למצב תורשתי הנקרא היפרכולסטרולמיה משפחתית. מצב זה מאופיין בפגמים באופן שבו הגוף קולט LDL לתוך תאיו, ולאנשים הסובלים ממנו יש רמות גבוהות במיוחד של LDL ויכולים לחוות התקפי לב בגיל צעיר מאוד. הם גילו שגרסאות הקשורות ל-FH נטו להתקבץ באזורים מסוימים ב-LDL.

היפרכולסטרולמיה משפחתית

היפרכולסטרולמיה משפחתית הינה מצב תורשתי הגורם לרמות גבוהות מאוד של LDL-C בדם, ומגביר את הסיכון למחלות לב וכלי דם מוקדמות. היפרכולסטרולמיה משפחתית (FH) היא מצב תורשתי שבו הגוף אינו יכול לסלק ביעילות כולסטרול LDL ("הכולסטרול הרע") מהדם. זה נובע ממוטציה בגן האחראי על ייצור קולטני LDL בכבד. קולטנים אלה מסייעים לסלק LDL מהדם, וכאשר הם אינם מתפקדים כראוי, LDL מצטבר בדם ועלול לגרום לטרשת עורקים, מחלה שבה פלאק מצטבר בדפנות העורקים.

היפרכולסטרולמיה משפחתית עלולה לגרום לרמות גבוהות מאוד של כולסטרול LDL בדם, לעיתים פי שניים עד שישה מהנורמה. רמות גבוהות אלו של LDL מגבירות באופן משמעותי את הסיכון למחלות לב וכלי דם, כולל התקפי לב ושבץ מוחי, בגיל צעיר יחסית. אנשים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית עלולים לפתח מחלות לב וכלי דם כבר בשנות ה-30 או ה-40 לחייהם, ולעיתים אף מוקדם יותר.

ישנם שני סוגים עיקריים של היפרכולסטרולמיה משפחתית: הטרוזיגוטית והומוזיגוטית. היפרכולסטרולמיה משפחתית הטרוזיגוטית היא הצורה הנפוצה יותר, ובה אדם יורש גן פגום אחד מהורה אחד. היפרכולסטרולמיה משפחתית הומוזיגוטית היא הצורה החמורה יותר, ובה אדם יורש שני גנים פגומים, אחד מכל הורה.

אבחון מוקדם וטיפול בהיפרכולסטרולמיה משפחתית חיוניים למניעת מחלות לב וכלי דם. הטיפול כולל בדרך כלל שילוב של שינויים באורח החיים, כגון תזונה בריאה ופעילות גופנית סדירה, ותרופות להורדת כולסטרול, כגון סטטינים. במקרים חמורים, ייתכן שיהיה צורך בטיפולים נוספים, כגון אפירזיס LDL, הליך המסיר LDL מהדם.

ממצאי המחקר עשויים לפתוח דרכים חדשות לפיתוח טיפולים ממוקדים שמטרתם לתקן סוגים אלה של אינטראקציות לקויות הנגרמות ממוטציות. אך, חשוב לא פחות, אמרו החוקרים, הם יכולים גם לעזור לאנשים שאין להם מוטציות גנטיות, אך יש להם כולסטרול גבוה ומטופלים בסטטינים, המורידים את LDL על ידי הגברת LDLR בתאים. סטטינים הינם תרופות להורדת כולסטרול הפועלות על ידי הגברת מספר קולטני LDL בתאים, ובכך מסייעות להסיר LDL מהדם. לדעת המדענים, באמצעות הבנה מדויקת היכן וכיצד LDLR נקשר ל-LDL, החוקרים אומרים שהם עשויים כעת להיות מסוגלים למקד את נקודות החיבור הללו כדי לתכנן תרופות חדשות להורדת LDL מהדם.