ממצאי מחקר חדש מצביעים על יעילות של טיפול ייחודי בפרוטוקול חדש ואפקטיבי כנגד סרטן ריאה. ממצאי המחקר המרתקים ראו אור בכתב העת היוקרתי NATURE. סרטן ריאה של תאים שאינם קטנים (Non-Small Cell Lung Cancer – NSCLC) הוא סוג הסרטן הנפוץ ביותר בריאות, המהווה כ-85% מכלל מקרי סרטן הריאה. מחלה זו מאופיינת בתאים הגדלים ומתחלקים בצורה בלתי מבוקרת בריאות. במקרים מסוימים, כאשר הגידול מוגבל וניתן להסירו בניתוח (מחלה ניתנת לכריתה), ניתוח הוא אפשרות טיפולית מרכזית. עם זאת, גם לאחר ניתוח, קיים סיכון לחזרה של המחלה.
טיפול טרום ניתוחי, המכונה גם טיפול נאו-אדג'ובנטי, ניתן לפני הניתוח במטרה לכווץ את הגידול, להקל על הסרתו המלאה ולהפחית את הסיכון לחזרה מקומית או מרוחקת של הסרטן. טיפול זה כולל לעיתים כימותרפיה, טיפול קרינתי או טיפול תרופתי ממוקד/אימונותרפיה.
אופדיבו או ניבולומאב (Nivolumab) היא תרופה אימונותרפית, השייכת לקבוצת מעכבי נקודות הבקרה החיסוניות (immune checkpoint inhibitors). תרופות אלו פועלות על ידי חסימת מסלולים המדכאים את התגובה החיסונית של הגוף כנגד תאי סרטן, ובכך מאפשרות למערכת החיסון לתקוף ולהרוס את תאי הגידול ביעילות רבה יותר.
במקרה של ניבולומאב, התרופה חוסמת את הקולטן PD-1 (Programmed Death-1) המצוי על תאי T (סוג של תאי מערכת החיסון), ובכך מונעת את הדיכוי החיסוני הנגרם על ידי חלבון PD-L1 (Programmed Death-Ligand 1) המצוי על פני תאי הסרטן. שילוב של אימונותרפיה עם כימותרפיה נחקר בשנים האחרונות כגישה טיפולית מבטיחה בסוגי סרטן שונים.
מחקר קודם הראה כי שילוב של ניבולומאב בתוספת כימותרפיה כטיפול נאו-אדג'ובנטי בחולי סרטן זה, שיפר באופן משמעותי את התגובה הפתולוגית המלאה ואת ההישרדות ללא אירועים. "תגובה פתולוגית מלאה" מתייחסת למצב שבו לאחר הטיפול הטרום ניתוחי, בדיקה פתולוגית של הגידול שהוסר בניתוח אינה מראה עדות לתאים סרטניים חיים בגידול או בקשריות הלימפה. "הישרדות ללא אירועים" מתייחסת למשך הזמן שבו החולה חי ללא חזרה של הסרטן, התקדמות של המחלה או מוות מכל סיבה שהיא. המחקר הנוכחי התמקד בבחינת נתונים בנוגע להישרדות הכוללת, המהווה מדד חשוב ביותר להערכת יעילות הטיפול. "הישרדות כוללת" מתייחסת למשך הזמן שבו החולה חי ממועד התחלת הטיפול ועד למוות מכל סיבה שהיא.
הטיפול נגד סרטן הריאות
המחקר הנוכחי מהווה חלק ממחקר פאזה 3, שבו המשתתפים ואנשי הצוות יודעים איזה טיפול ניתן. חולים עם סרטן ריאה של תאים שאינם קטנים בשלב IB עד IIIA, הניתן לכריתה, חולקו אקראית לשתי קבוצות טיפול. האחת קבוצת ניבולומאב פלוס כימותרפיה: 179 חולים קיבלו ניבולומאב בשילוב עם כימותרפיה למשך שלושה מחזורים. השני היא קבוצת כימותרפיה בלבד: 179 חולים קיבלו כימותרפיה בלבד למשך שלושה מחזורים.
לאחר סיום הטיפול הנאו-אדג'ובנטי, כל החולים עברו ניתוח להסרת הגידול. נקודות הסיום העיקריות במחקר היו הישרדות ללא אירועים ותגובה פתולוגית מלאה, אך הדיווח במחקר זה מתמקד בתוצאות הניתוח המתוכנן של ההישרדות הכוללת.
הניתוח הסופי של נתוני ההישרדות הכוללת הראה יתרון משמעותי מובהק סטטיסטית לטיפול בכימותרפיה משולבת עם ניבולומאב כטיפול נאו-אדג'ובנטי בהשוואה לכימותרפיה בלבד. יחס הסיכונים לתמותה עמד על 0.72 (רווח סמך של 95% [CI], 0.523 עד 0.998; P=0.048). "יחס סיכונים" הוא מדד סטטיסטי המשמש להשוואת קצבי אירועים (כמו מוות) בין שתי קבוצות. HR של פחות מ-1.0 מצביע על סיכון נמוך יותר לאירוע בקבוצת הטיפול החדשני.
במעקב חציוני של 68.4 חודשים (כ-5.7 שנים), שיעור ההישרדות הכוללת לחמש שנים עמד על 65.4% בקבוצת ניבולומאב בתוספת כימותרפיה, לעומת 55.0% בקבוצת הכימותרפיה בלבד. עקביות זו נצפתה ברוב תת-הקבוצות שנבחנו. בניתוחים אשר נועדו לחקור קשרים אפשריים אך לא היו נקודות סיום מוגדרות מראש נמצא כי שיעור ההישרדות הכוללת לחמש שנים בקבוצת הניבולומאב בתוספת כימותרפיה עמד על 95.3% (רווח סמך של 95%, 82.7 עד 98.8) בקרב חולים שהשיגו תגובה פתולוגית מלאה (pCR). לעומת זאת, בקרב חולים שלא השיגו תגובה פתולוגית מלאה, שיעור ההישרדות הכוללת לחמש שנים עמד על 55.7% (רווח סמך של 95%, 46.9 עד 63.7). ממצא זה מדגיש את הקשר החזק בין תגובה פתולוגית מלאה לבין הישרדות ארוכת טווח.
בנוסף, נבחנה השפעת נוכחות DNA גידולי סירקולטורי לפני הניתוח. "ctDNA" הוא שברי DNA המשתחררים מתאי סרטן לזרם הדם. נוכחותו יכולה להעיד על מחלה שיורית או מיקרו-גרורתית. לאור בחינה זו של הממצאים נמצא כי שיעור ההישרדות עמד על 75.0% בקרב חולים שבהם נצפתה סילוק של ctDNA לפני הניתוח (כלומר, ה-ctDNA כבר לא היה ניתן לזיהוי). לעומת זאת, שיעור ההישרדות עמד על 52.6% בקרב חולים שבהם ctDNA עדיין היה קיים לפני הניתוח. ממצא זה מרמז כי ctDNA יכול לשמש כסמן ביולוגי (biomarker) לחיזוי תגובה לטיפול ולתוצאות הישרדותיות.
לא נצפו אותות בטיחות חדשים דהיינו פרופיל הבטיחות של הטיפול המשולב היה דומה למה שידוע לגבי התרופות בנפרד, ולא התגלו תופעות לוואי חמורות או בלתי צפויות חדשות.
הוכחה לשיפור בהשרדות הכוללת
חידושו העיקרי של המחקר טמון בהצגת הוכחה חד משמעית לשיפור בהישרדות הכוללת כתוצאה מהוספת ניבולומאב לכימותרפיה כטיפול נאו-אדג'ובנטי בחולי סרטן ריאות. בעוד שמחקרים קודמים הראו שיפור בתגובה פתולוגית מלאה ובהישרדות ללא אירועים, תוצאות ההישרדות הכוללת הן בעלות חשיבות קלינית רבה כי הן משקפות את ההשפעה של הטיפול על אורך חיי החולים.
הנתונים הנוכחיים מחזקים את מעמדו של הטיפול המשולב כסטנדרט טיפולי חדש בחולים אלה, ומספקים נדבך נוסף להבנת היתרונות של אימונותרפיה בשלבים מוקדמים של מחלת הסרטן. המחקר גם מציע תובנות לגבי סמנים ביולוגיים פוטנציאליים (כגון pCR ו-ctDNA), שיכולים לסייע בהתאמה אישית של הטיפול ובזיהוי חולים עם סיכוי טוב יותר לתגובה והישרדות משופרות.
סיכומו של דבר, המחקר הצביע על כך ששלושה מחזורים של ניבולומאב בתוספת כימותרפיה כטיפול נאו-אדג'ובנטי שיפרו באופן מובהק את ההישרדות הכוללת בקרב חולים עם סרטן ריאה של תאים שאינם קטנים הניתן לכריתה, בהשוואה לכימותרפיה בלבד. ממצאים אלו מצביעים על כך ששילוב זה של טיפולים מהווה אסטרטגיה יעילה לשיפור התוצאות ארוכות הטווח בחולים אלה.
המחקר מומן על ידי חברת בריסטול מאיירס סקוויב; מספר המחקר ב-ClinicalTrials.gov הוא NCT02998528.
Sidaway, P. 2025. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy improves overall survival in resectable NSCLC. Nat Rev Clin Oncol (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01045-7
