האם ידעתם שתרופה שלקחתם לפני שנים עדיין משפיעה על "ממלכת החיידקים" בבטן? מחקר פורץ דרך מגלה שנוגדי חרדה ותרופות נגד צרבת מותירים חותם עמוק ומצטבר על חיידקי המעי, חותם שנשאר הרבה אחרי שהפסקתם את הטיפול. הממצאים מחייבים אותנו לחשוב מחדש על הקשר בין תרופות, בריאות ואפילו מחלות.
המעי: הרבה יותר מסתם צינור
בבטן שלנו מתקיימת קהילה ענקית ותוססת של מיליארדי חיידקים,המיקרוביום. קהילה זו חיונית לבריאות שלנו: היא משפיעה על העיכול, על המערכת החיסונית ואפילו על מצב הרוח והמוח. במשך שנים, ידענו שמה שאנחנו אוכלים, אורח החיים שלנו וכמובן – אנטיביוטיקה, משנים את הרכב המיקרוביום.
אבל מה לגבי תרופות נפוצות שאינן אנטיביוטיקה? ומה קורה להשפעה הזו כשאנחנו מפסיקים לקחת את התרופה? מחקר חדשני, שהתפרסם בכתב העת האקדמי mSystems בהתבסס על נתונים של מעל 2,500 איש (Aasmets et al., 2025), מספק תשובות דרמטיות. באמצעות שילוב נתונים מדויקים מרשומות רפואיות אלקטרוניות (EHR), הצליחו החוקרים לבחון את ההיסטוריה המלאה של צריכת תרופות של כל משתתף במשך חמש שנים אחורה, ולמדוד את השפעתן על המיקרוביום.
האפקט הנסתר: ההשפעה ארוכת הטווח
הממצא המרכזי והמפתיע ביותר הוא שרוב התרופות הנפוצות משאירות "זיכרון" במערכת העיכול שלנו. החוקרים גילו ש כמעט 90% מהתרופות הלא-אנטיביוטיות שנבדקו נמצאו קשורות לשינוי כלשהו במיקרוביום. כמעט מחצית מהתרופות הללו הראו "אפקט סחף" כלומר, ההשפעה שלהן על המיקרוביום עדיין הייתה ניתנת לזיהוי שנים לאחר שהמטופל הפסיק לקחת אותן. המשמעות היא ששימוש תרופתי בעבר הוא גורם משפיע משמעותי על בריאות המעי כיום, הרבה מעבר למה שסברו עד כה.
נוגדי חרדה ובנזודיאזפינים: ההרס השקט
אחת מקבוצות התרופות שהציגו את ההשפעה העמוקה והמתמשכת ביותר הייתה נגזרות בנזודיאזפינים (Benzodiazepine Derivatives), הכוללות תרופות נפוצות לחרדה כמו דיאזפאם (ואליום) ואלפרזולאם (קסנקס). על פי המחקר נודעת לתרופות הללו השפעה רחבה מאוד באופן מפתיע, תרופות אלו הראו השפעה רחבה יותר על הרכב המיקרוביום מאשר כמה סוגים של אנטיביוטיקה רחבת טווח . כלומר, הפגיעה שהן גורמות לקהילת החיידקים בבטן היא נרחבת מאוד.
עוד עלה מהממצאים כי השפעה נמשכת שנים. ההשפעות השליליות של נגזרות בנזודיאזפינים על המיקרוביום נמצאו ניתנות לזיהוי אפילו שלוש שנים לאחר שהמטופל הפסיק את השימוש בהן. עוצמת ה"נזק" שהן הותירו השתוותה לזו של אנטיביוטיקות חזקות. המחקר הראה הבדלים בולטים: אלפרזולאם (קסנקס), למשל, הפגין השפעה רחבה יותר על המיקרוביום בהשוואה לדיאזפאם (ואליום), למרות ששתי התרופות שייכות לאותה קבוצה. הבדלים כאלה יכולים להיות קריטיים בהחלטות טיפוליות עתידיות .
נוגדי צרבת משנים את הנוף הפנימי
קבוצה נוספת של תרופות שהציגה השפעה ארוכת-טווח משמעותית היא מעכבי משאבות פרוטונים (PPIs), המשמשים לטיפול בצרבת, ריפלוקס וכיבים. תרופות ה-PPI ידועות בכך שהן מפחיתות את חומציות הקיבה. רמות חומציות נמוכות יותר מאפשרת לחיידקים אוראליים (חיידקי פה) לשרוד את דרכם למעי ולשגשג שם. החוקרים הציגו מודל נוסף שחשף תופעה דרמטית לא פחות: ההשפעה האדיטיבית (המצטברת). עבור תרופות רבות, כולל נוגדי דיכאון, חוסמי בטא ובנזודיאזפינים, המיקרוביום לא רק "זוכר" שהשתמשנו בתרופה, אלא גם באיזו כמות השתמשנו בה בחמש השנים האחרונות. המודל הראה כי ככל שמספר המרשמים שמומשו בעבר היה גבוה יותר, כך ההשפעה על המיקרוביום הייתה חזקה יותר. זהו רמז חשוב המצביע על כך שההשפעה של תרופות אלה היא פחות "בינארית" (כן/לא) ויותר "כמותית" – ככל שנטל התרופות לאורך החיים גדול יותר, כך השינוי במיקרוביום משמעותי יותר.
מדוע זה משנה? הטיות במחקרים רפואיים
המחקר הציג ממצא בעל חשיבות מכרעת לעולם הרפואה: שימוש תרופתי ארוך-טווח הוא משתנה או גורם מתערב משמעותי בקשרים בין מיקרוביום למחלות. כך לדוגמה אם מחקר מנסה לקבוע האם הרכב מיקרוביום מסוים גורם למחלת לב. אם הנבדקים שלקו במחלת לב נטלו בעבר חוסמי בטא (תרופה נפוצה ללב), השינוי במיקרוביום עשוי להיות תוצאה של הטיפול התרופתי, ולא של המחלה עצמה . כך שאם החוקרים לא יתחשבו בהיסטוריית התרופות המלאה, הם עלולים לייחס בטעות את השינוי החיידקי למחלת הלב.
למעשה, המחקר מצא כי שימוש תרופתי בעבר מסביר 0.74% מהשונות במיקרוביום יותר מאשר השימוש הפעיל בתרופות כיום (0.47%) . נתון זה מוכיח שהשפעת התרופות על המיקרוביום הוערכה בחסר משמעותי עד היום.
לאן הולכים מכאן?
המחקר של אסמטס ועמיתיו מתאר ממצאים חשובים. אמנם אין משמעותו להפסיק לקחת תרופות לטיפול במצבים רפואיים או בהפרעות שכן תועלת התרופות רבה והן נחוצות. אך הוא מדגים בבירור שתרופות המיועדות לטיפול בבני אדם, ולא רק אנטיביוטיקה, משנות את המיקרוביום שלנו באופן עמוק ומתמשך, כנראה על ידי פעולה דמוית-אנטיביוטיקה שמחסלת זני חיידקים מסוימים.
המסקנות העיקריות הן במספר רבדים:
- חוקרים חייבים להתחיל לכלול נתונים היסטוריים ומפורטים על כלל התרופות שנצרכו לאורך השנים, על מנת למנוע הטיה ובלבול של תוצאות.
- הבדלים שנמצאו בין תרופות מאותה משפחה (כמו אלפרזולאם מול דיאזפאם), עשויים בעתיד לאפשר לרופאים לבחור את התרופה שתשיג את האפקט הרצוי עם הפגיעה המינימלית ביותר בבריאות המעי.
- ככל שעולה שיעור צריכת תרופות רבות-טווח, ובמיוחד תרופות כמו בנזודיאזפינים, יש צורך להבין את ההשלכות המצטברות של שינויי המיקרוביום על הבריאות הכללית ואף על סיכון למחלות כרוניות.
מחקרים אקדמיים עדכניים, כדוגמת זה של אסמטס ועמיתיו, מדגישים את מעמדו של מיקרוביום המעי כגורם בעל חשיבות קריטית המשקף את מצב בריאותו ורווחתו של האדם, ומשמש יעד טיפולי פוטנציאלי . המבנה וההרכב של קהילת החיידקים במעי משקפים מגוון רחב של גורמים, כולל בחירות תזונתיות, סגנון חיים, סביבה, וכמובן צריכת תרופות. ממצאי המחקר מצביעים על כך כי שימוש תרופתי, שאינו מוגבל לאנטיביוטיקה בלבד (כגון נוגדי חרדה, מעכבי משאבות פרוטונים וחוסמי בטא), מותיר השפעה ארוכת טווח ומתמשכת על הרכב המיקרוביום, הניתנת לזיהוי שנים לאחר הפסקת הטיפול, ואף מצטברת כפונקציה של כמות התרופה שנצרכה בעבר.
שינויים אלו בהרכב המיקרוביום עלולים להוות "אפקט לוואי קולטרלי" של מגוון רחב של תרופות. כפועל יוצא, המחקר קובע כי חיוני להתחשב בהיסטוריית השימוש התרופתי המלאה והרטרוספקטיבית, ולא רק בשימוש פעיל, בעת הערכת קשרים בין המיקרוביום לבין מחלות. אי-הכללת נתונים אלה עלולה לבלבל את הממצאים ולייחס למיקרוביום שינויים הנגרמים למעשה על ידי הטיפול התרופתי, ובכך להשפיע על הבנתנו את תפקיד המיקרוביום בבריאות האדם.
הממצאים מלמדים אותנו שכשאנחנו בולעים כדור אפילו כזה שאינו אנטיביוטיקה אנחנו לא משפיעים רק על המערכת הממוקדת, אלא על כל "ממלכת החיים" בתוכנו, וההשפעה הזו יכולה להיות איתנו לאורך זמן רב.
