במחקר פורץ דרך, מדענים גילו שהתרופה רסרפין, המאושרת לטיפול ביתר לחץ דם משנת 1955, עשויה להוות תקווה חדשה לטיפול ברטיניטיס פיגמנטוזה, מחלת עיניים תורשתית נדירה הגורמת לאובדן ראייה הדרגתי החל מגיל הילדות.
רטיניטיס פיגמנטוזה היא שם כולל למגוון הפרעות תורשתיות הפוגעות ברשתית העין, הרקמה הרגישה לאור בחלק האחורי של העין. למרות השונות הגנטית בין צורות שונות של רטיניטיס פיגמנטוזה, מה שמשותף לכולן הוא אובדן הדרגתי של תאי הפוטורצפטורים, שהם תאי העצב ברשתית האחראים על קליטת האור והמרתו לאותות חשמליים המועברים למוח לצורך עיבוד תמונה. אובדן תאים זה מוביל בתחילה לירידה בראיית הלילה ובהמשך להיצרות שדה הראייה עד למצב של "ראיית מנהרה".
רטיניטיס פיגמנטוזה היא קבוצה של מחלות עיניים תורשתיות ניווניות המשפיעות על הרשתית, שכבת התאים הרגישה לאור בחלק האחורי של העין. הגורם העיקרי למחלה הוא מוטציות גנטיות. מוטציות אלו משפיעות על הגנים האחראים על ייצור חלבונים חיוניים לתפקוד תאי הרשתית, במיוחד תאי קנים ומדוכים. ישנם מספר סוגים של מוטציות גנטיות שיכולות לגרום לרטיניטיס פיגמנטוזה, והן יכולות להיות מורשות בצורות שונות. תורשה אוטוזומלית רצסיבית היא אחד הגורמים.במקרה כזה שני ההורים נושאים את הגן הפגום, אך אינם סובלים מהמחלה עצמה. לילד יש סיכון של 25% לפתח רטיניטיס פיגמנטוזה. כמו כן גם מצב של תורשה אוטוזומלית דומיננטית יכולה לגרוםפ לכך. מספיק שרק הורה אחד יעביר את הגן הפגום כדי שהילד יפתח רטיניטיס פיגמנטוזה. בנוסף, תורשה תאחיזה ל-X עשויה להוביל לכך. הגן הפגום נמצא על כרומוזום X. גברים עם גן פגום יפתחו את המחלה, בעוד שנשים עשויות להיות נשאיות או לפתח צורה קלה יותר של המחלה.
בנוסף למוטציות גנטיות, ישנם גורמים נוספים שעלולים לתרום להתפתחות המחלה, כגון תסמונת אשר – שילוב של המחלה עם אובדן שמיעה. תסמונת ברדט-בידל עשויה להוביל לכך גם כן. שילוב של המחלה עם השמנת יתר, אצבעות נוספות ובעיות התפתחותיות אחרות. לצד זה מחלות ניווניות אחרות במקרים נדירים עלולות לגרום להתפתחות המחלה לאור השפעתן על הרשתית. נציין כי לא תמיד ניתן לזהות את הגורם המדויק למחלה, וכי המחלה יכולה להופיע גם ללא היסטוריה משפחתית ידועה.
פוטנציאל טיפולי חדש לתרופה ותיקה
המחקר הנוכחי, אשר פורסם בכתב העת היוקרתי eLife, מתמקד בחקר הפוטנציאל הטיפולי של רסרפין, תרכובת כימית הידועה בעיקר בזכות השפעותיה הנוירופרוֹטקטיביות, במודל חולדות של רטיניטיס פיגמנטוזה רטיניטיס פיגמנטוזה היא מחלה תורשתית הפוגעת ברשתית העין ומובילה בהדרגה לאובדן הראייה. המחקר מעמיק במיוחד בהשפעת הרסרפין על מודל חולדות הנושא מוטציה ספציפית בגן הרודופסין (P23H), מוטציה הגורמת לצורה דומיננטית של רטיניטיס פיגמנטוזה.
החוקרים מציינים שקיימות כיום אפשרויות טיפול מוגבלות למחלות ניווניות של הרשתית. כיום קיימת גנתרפיה עבור צורה אחת של LCA הנגרמת על ידי מוטציות בגן RPE65, אך יעילותה מוגבלת רק לצורה ספציפית זו של המחלה. ריבוי המוטציות הגנטיות השונות שעלולות לגרום למחלות ניווניות של הרשתית מהווה אתגר משמעותי בפיתוח טיפולים גנטיים ספציפיים. לכן קיים צורך בגישות טיפוליות גנריות שעשיות להועיל למספר רב יותר של חולים.
במחקר הנוכחי, החוקרים התמקדו בתרופה רסרפין, אשר כבר הראתה פוטנציאל טיפולי במודלים של LCA. במחקר קודם, הצוות של המדענים שביצעו את המחקר הנוכחי הראו שתרופת הרסרפין עשויה לשפר את הישרדותם של תאי הפוטורצפטורים במודל עכבר של LCA. הרסרפין, התרכובת הנחקרת, זוהתה במחקרים קודמים כבעלת פוטנציאל לשמירה על תאי קנים במודלים של ניוון רשתית. במחקר הנוכחי, החוקרים ביקשו לבחון האם רסרפין יכול להציע יתרונות טיפוליים גם במודל של רטיניטיס פיגמנטוזה הנגרמת על ידי מוטציה בגן הרודופסין. הם שיערו כי רסרפין עשוי להגן על קולטני האור ולשפר את תפקוד הרשתית בחולדות עם מוטציית P23H. במחקר הנוכחי, הם בחנו את השפעת הרסרפין על מודל חולדה של רטיניטיס פיגמנטוזה הנגרמת על ידי מוטציה בגן הרודופסין (RHO), הגן המקודד לחלבון קולטן האור בתאי הקנים.
החוקרים הזריקו רסרפין או חומר בקרה לעיני החולדות המודל ומדדו את תגובתן החשמלית של תאי הרשתית לאור באמצעות אלקטרורטינוגרפיה (ERG). בנוסף, הם בחנו את מבנה הרשתית באמצעות טומוגרפיה קוהרנטית אופטית (OCT) ומיקרוסקופיה.
רסרפין כנגד התעוורות מרטיניטיס פיגמנטוזה
תוצאות המחקר הדגימו שהתרופה אכן האטה את הירידה בתפקוד הרשתית בחולדות המטופלות, כפי שנמדד באמצעות ERG. יתרה מכך, החוקרים מצאו שרסרפין שימר את עובי השכבה הגרעינית החיצונית ברשתית, המכילה את גרעיני תאי הפוטורצפטורים, דבר המעיד על הגנה על תאים אלו. באופן מפתיע, השפעות מגנות אלו היו בולטות יותר בקרב חולדות נקבות.
כדי להבין את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס ההשפעה המגנה של רסרפין, החוקרים ביצעו אנליזה של הטרנסקריפטום הרשתיתי – כלומר, פרופיל הביטוי של הגנים ברשתית. אנליזה זו חשפה שינויים בביטוי גנים הקשורים לתהליכים כמו פוטוטרנסדוקציה (המרת אור לאותות חשמליים), פרוטאוסטזיס (שמירה על מאזן חלבוני תקין בתא) ותגובת התא למצבי סטרס. ממצאים אלו עולים בקנה אחד עם מחקרים קודמים שהצביעו על תפקידו של רסרפין בשמירה על פרוטאוסטזיס.
רסרפין כנגד התעוורות מרטיניטיס פיגמנטוזה
החוקרים מצביעים על כך שרטיניטיס פיגמנטוזה מאופיינת בניוון הדרגתי של קולטני האור ברשתית, תחילה של תאי הקנים האחראים על ראיית לילה, ובהמשך של תאי המדוכים האחראים על ראייה חדה וצבע. הם מדגישים את האתגרים הקיימים בפיתוח טיפולים למחלה, הנובעים מהשונות הגנטית הגבוהה שלה. הטיפול הגנטי, לדוגמה, יעיל רק עבור צורות ספציפיות של המחלה הנגרמות על ידי מוטציות בגנים מסוימים. לכן, קיים צורך דחוף בפיתוח טיפולים גנריים, שאינם תלויים במוטציה הגנטית הספציפית, אשר יוכלו להועיל למגוון רחב יותר של חולים.
ממצאי המחקר מצביעים על כך שטיפול ברסרפין אכן הוביל לשיפור בתפקוד הרשתית בחולדות עם רטיניטיס פיגמנטוזה. החולדות שטופלו ברסרפין הראו תגובות חזקות יותר בבדיקות אלקטרופיזיולוגיות של הרשתית (ERG), המודדות את הפעילות החשמלית של תאי הרשתית בתגובה לאור. יתר על כן, החוקרים הבחינו בשיפור במדדים של חדות ראייה ועובי השכבה הגרעינית החיצונית (ONL) ברשתית, המכילה את גרעיני תאי קולטני האור.
הבדלים מגדריים בתגובה לטיפול ברסרפין
אחד הממצאים המעניינים ביותר במחקר הוא ההבדל בתגובה לטיפול בין חולדות זכרים ונקבות. החוקרים מצאו שההשפעות המגנות של רסרפין היו בולטות יותר בקרב חולדות נקבות. נקבות שטופלו ברסרפין הראו שיפור משמעותי יותר בתפקוד הרשתית ובמבנה שלה בהשוואה לזכרים שטופלו בתרכובת. ממצא זה מדגיש את החשיבות של התחשבות בהבדלים ביולוגיים בין המינים במחקר של מחלות רשתית ופיתוח טיפולים.
כדי להבין את המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס ההשפעות המגנות של רסרפין, החוקרים ביצעו ניתוח מעמיק של הגנום הרשתי (transcriptome analysis). ניתוח זה אפשר להם לזהות אילו גנים ואיילו מסלולים ביולוגיים מושפעים מטיפול ברסרפין. הם מצאו שרסרפין מוביל לוויסות של גנים הקשורים לפוטוטרנסדוקציה (תהליך המרת האור לאותות חשמליים ברשתית), פרוטאוֹסטזיס (שמירה על איזון תקין של חלבונים בתא) ותגובת תא למצבי דחק. ממצאים אלה מצביעים על כך שרסרפין עשוי להפעיל מספר מנגנונים מולקולריים כדי להגן על תאי הרשתית מפני ניוון.
החוקרים מסכמים שהמחקר שלהם מספק עדות נוספת לפוטנציאל של רסרפין כטיפול גנרי למחלות ניווניות של הרשתית. הם מדגישים את הצורך במחקר נוסף כדי להבין לעומק את המנגנונים המולקולריים המדויקים שבאמצעותם רסרפין מפעיל את השפעותיו המגנות, וכן כדי לחקור את ההבדלים בתגובה לטיפול בין המינים. הבנת ההבדלים הללו עשויה לסייע בפיתוח טיפולים מותאמים אישית ויעילים יותר למחלות רשתית תורשתיות.
מחקר זה תורם משמעותית להבנתנו את הפוטנציאל הטיפולי של רסרפין במחלת עיניים רטיניטיס פיגמנטוזה. הוא מדגיש את החשיבות של פיתוח טיפולים גנריים למחלות רשתית תורשתיות, כמו גם את הצורך בהתחשבות בהבדלים ביולוגיים בין המינים במחקר ופיתוח של טיפולים חדשים. הממצאים מעודדים ומספקים בסיס למחקרים עתידיים שיכולים להוביל לפיתוח טיפולים יעילים יותר למחלות רשתית ניווניות.
